Tesis:
Redes funcionales cerebrales: organización multicapa y deterioro = Functional brain networks: multilayer architecture and Alzheimer’s disease
- Autor: ECHEGOYEN BLANCO, Ignacio
- Título: Redes funcionales cerebrales: organización multicapa y deterioro = Functional brain networks: multilayer architecture and Alzheimer’s disease
- Fecha: 2021
- Materia: Sin materia definida
- Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE TELECOMUNICACION
- Departamentos: SIN DEPARTAMENTO DEFINIDO
- Acceso electrónico: https://oa.upm.es/68885/
- Director/a 1º: MARTÍN BULDÚ, Javier
- Resumen: The inclusion of complex science and non-linear dynamics analysis into neuroscience allowed a completely new perspective on some of the foundational questions in classical physiological and clinical studies. Network neuroscience, the combination of these disciplines, is devoted to the study of the structural and functional connections in the brain, aiming for new models of the brain’s healthy and impaired functioning. In light of the new advances in the field, the brain is conceived as a highly non-linear system, where multiple spatial, frequency and time scales are intertwined, and from which every cognitive process emerges. The pattern of anatomical and functional interactions describes a complex and changing landscape, with densely connected clusters that interact among themselves hierarchically, in a delicate balance between information integration and segregation. This new paradigm has changed radically our understanding of clinical conditions, such as schizophrenia, epilepsy or neurodegenerative diseases. In this Thesis, we will be concerned with Alzheimer’s disease (AD), the most common form of dementia in Western societies. In it, the progressive accumulation of Amyloid-jS and tau protein derives in an imbalance of natural excitatory/inhibitory processes, resulting in massive synapse disconnection and neuronal death. This physiological process starts decades before the cognitive decline and is reflected - among others - in changes in neuronal activity, that departs from what we could expect in normal ageing, and in the functional networks built from electromagnetic recordings, whose pattern of connections will be altered as well. Our primary source of data will be resting-state MEG recordings from controls (N = 48), M i ld Cognitive Impairment (N = 46) and Alzheimer’s disease (N = 17) patients. To give robustness to our results, we will analyse the data in the sensors and Regions of Interest (ROIs) space. We present two major approaches to study the data: on the one hand, we study the mathematical properties of the signals in terms of their complexity and entropy, replicating previous results on broadband signals, and giving a more complete picture when analysing frequency bands separately (5,6, a, j8). We find a heterogeneous pattern of alterations, where, although in principle, the complexity decreases with the course of the disease, some areas might indeed display a significant increase, mediated by the frequency band considered. On the other hand, we build functional networks of different types for all our participants. We first construct frequency band single-layer networks and focus on how group differences in the clustering, shortest path, efficiency (local and global) and outreach are distributed in the brain. We find major differences in every parameter, which again depends on the frequency and the area considered. Lastly, we present one of the first applications of the multilayer network (MN) architecture to a clinical context. An MN is a network of networks, and as such, can be applied to the study of a wide variety of systems, from transportation patterns, to social networks, to name a few. It is useful when analysing nodes and links of different nature (e.g. stations with bus and subway, people connecting through Facebook, Instagram and Twitter). Thus, it is suitable to understand how different frequencies interact in the brain, reflecting the well-known process of cross-frequency coupling. In this regard, we build a/3 MN for each participant and develop a new biomarker based upon the functional interdependence of both layers. To that end, we take advantage of recent findings that focus on the algebraic connectivity of the supra Laplacian matrix of the MN (A2), which reflects an abrupt phase transition when layers are completely disconnected. Our results show that this parameter displays differences that depend upon the group and hence can be used to classify subjects. More research is needed to fully comprehend how the relation between frequencies is impaired in AD. Given that an important question to address in any study on functional connectivity is that of the synchronisation between neural populations, and that although many methods exist for that purpose, each one has its own downsides and upsides, we present a new measure of synchronisation developed with synthetic data and MEG registers: Ordinal Synchronisation. It is based on the study of the ordinal patterns extracted from the time series. It is relatively robust to noise, fast to compute and sensitive to positive and negative correlations. Our results indicate that it could be used to quantify synchronisation phenomena in real data, though more research is needed to confirm this insight soundly. ----------RESUMEN---------- La inclusión de las ciencias de la complejidad y el análisis de la dinámica no lineal en neurociencia ha favorecido una perspectiva completamente nueva en el estudio de algunas cuestiones fundamentales en contextos clínicos y fisiológicos. La neurociencia de redes, que combina estas disciplinas, se centra en estudiar las conexiones estructurales y funcionales en el cerebro, buscando crear nuevos modelos que reflejen el funcionamiento normal y patológico del cerebro. A la luz de los últimos avances en el campo, el cerebro se concibe como un sistema altamente no lineal, donde múltiples escalas espaciales, temporales y de frecuencia están entrelazadas, y de la cual emergen todos los procesos cognitivos. El patrón de interacciones anatómicas y funcionales permite dibujar un panorama cambiante y complejo, con grupos neuronales densamente conectados, que interactúan entre sí jerárquicamente, en un delicado balance entre integración y segregación de la información. Este nuevo paradigma ha modificado drásticamente nuestro entendimiento de diversas patologías cerebral, tales como la esquizofrenia, la epilepsia, o las enfermedades neurodegenerativas. En esta Tesis, nos centraremos en la enfermedad de Alzheimer (AD), la forma más común de demencia en sociedades occidentales. En ésta, la acumulación progresiva de la jS-amiloide y la proteína tau derivan en una alteración del balance natural entre procesos inhibitorios y excitatorios, que resultan una pérdida masiva de sinapsis y muerte neuronal. Este proceso fisiológico comienza décadas antes de las manifestaciones cognitivas y se refleja en - entre otros - cambios en la actividad neuronal, que se aleja de lo que esperaríamos en el envejecimiento normal, y en las redes funcionales construidas a partir de la actividad electromagnética, cuyo patrón de conexiones también está alterado. Nuestra investigación se aplica sobre una base de datos de magnetoencefalografía (MEG) en estado de reposo, con controles (N = 48), deterioro cognitivo leve (N = 46) y enfermedad de Alzheimer (N = 17). Para dar robustez a nuestros resultados, todos los análisis se llevan a cabo sobre los registros en sensores y regiones de interés (ROIs). Presentamos dos aproximaciones al estudio de los datos: de un lado, nos centraremos en estudiar las propiedades matemáticas de las señales en términos de su complejidad y entropía, replicando resultados previos en la señal completa (broadband), y ampliando el análisis con el estudio de las bandas de frecuencia por separado (<5, 8, a, j8). Encontramos un patrón heterogéneo de alteraciones, donde, aunque en principio la complejidad de las señales disminuye con la enfermedad, algunas áreas muestran de hecho un aumento significativo, mediado por la frecuencia considerada. De otro lado, construimos diferentes tipos de redes funcionales de todos nuestros participantes. Primero, obtenemos las redes funcionales mono capa en cada banda de frecuencia, y nos centramos en estudiar cómo los cambios grupales en el clustering, el shortest path, la eficiencia (global y local) y el outreach se distribuyen en el cerebro. Encontramos diferencias en cada parámetro, que, de nuevo, dependen en la frecuencia y la banda que consideremos. Por último, presentamos una de las primeras aplicaciones de la arquitectura multicapa en un contexto clínico. Una red multicapa es una red de redes, y como tal, puede utilizarse para estudiar una gran variedad de sistemas, desde patrones de movilidad hasta redes sociales, entre otros. Es útil cuando se quieren analizar nodos y enlaces de diferente naturaleza (por ejemplo, estaciones que cuentan con autobús y metro, o personas que se relacionan a través de Facebook, Instagram y Twitter). Por tanto, puede servir para estudiar cómo diferentes bandas de frecuencia interactúan en el cerebro, reflejando el conocido proceso de acople de frecuencias (cross-frequency coupling). Siguiendo esta lógica, construimos redes multicapa con bandas a y jS para cada paciente, y desarrollamos un nuevo biomarcador basado en la dependencia funcional de las bandas. Para ello, aprovechamos los últimos resultados en investigación, que indican cómo la conectividad algebraica de la matriz supra Laplaciana de la red multicapa (A2) manifiesta una abrupta transición de fase cuando las capas están completamente desconectadas. Nuestros resultados muestran cómo este parámetro cambia en función del grupo, y por tanto puede utilizarse para clasificar sujetos. Más investigación es necesaria para clarificar cómo la relación entre bandas de frecuencia está alterada. Dado que una cuestión importante que siempre hay que resolver en estudios de conectividad funcional es aquella relativa a la sincronización entre poblaciones neuronales, y dado que no hay respuestas definitivas a este respecto, presentamos también una nueva medida de sincronización desarrollada con datos sintéticos y registros de MEG: Sincronización Ordinal. Se centra en el estudio de los patrones de orden extraídos de las señales. Es relativamente robusto al ruido, muy rápido de calcular, y sensible a correlaciones positivas y negativas. Nuestros resultados indican que puede ser utilizado para cuantificar fenómenos de sincronización en datos reales, aunque se requiere más investigación para confirmar este hallazgo con más solidez.