Tesis:
Modelado computacional de la autoorganización espacial generada por circuitos genéticos multicelulares
- Autor: RODRÍGUEZ REGUEIRA, Marcos
- Título: Modelado computacional de la autoorganización espacial generada por circuitos genéticos multicelulares
- Fecha: 2021
- Materia: Sin materia definida
- Escuela: E.T.S DE INGENIEROS INFORMÁTICOS
- Departamentos: INTELIGENCIA ARTIFICIAL
- Acceso electrónico: https://oa.upm.es/69345/
- Director/a 1º: RODRÍGUEZ-PATÓN ARADAS, Alfonso
- Resumen: La organización espacial de las células en los organismos vivos es un tema ampliamente estudiado. La formación de estructuras ordenadas en el espacio durante las etapas tempranas de desarrollo de los individuos acaba sentando las bases de los posteriores procesos de diferenciación celular, que darán lugar al fenotipo del individuo adulto. Aunque estos fenómenos de ordenación pueden estar influenciados por información posicional o eventos de tipo mecánico, en la mayoría de los casos se producen de manera autónoma e intrínseca a las interacciones moleculares. Al conjunto de estos procesos de formación de patrones en un sistema vivo se le denomina autoorganización biológica. Este conjunto de interacciones pueden ser desde transiciones críticas o singularidades hasta bifurcaciones de la dinámica interna del sistema. Cuando estas interacciones son los agentes que propician la autoorganización, se les denomina inestabilidades. Aunque es el mecanismo mediante el cual las inestabilidades producen la autoorganización ha sido ampliamente estudiado, se desconocen muchos de los detalles de este proceso. En esta tesis se plantea la aparición de inestabilidades sobre ciertos circuitos genéticos, bien conocidos en el ámbito de la biología sintética, y se analiza la posible emergencia de la autoorganización multicelular, en forma de patrones espacio-temporales. Los circuitos planteados son: i) el Incoherent FeedForward Loop multicelular (mIFFL), una extensión conceptual del reconocido motivo intracelular IFFL, en el que las interacciones entre los nodos pasan de ser intracelulares a ser intercelulares. ii) el reloj de la raíz lateral, el mecanismo genético que regula la formación de ramificaciones laterales de la raíz principal en las plantas y que, hasta el momento, se consideraba regulado exclusivamente por aportes periódicos de una fitohormona, denominada auxina. iii) un conjunto de sencillos circuitos de dos especies basados en la inhibición mutua con una o dos señales coordinantes capaces de generar patrones espaciales de novo similares a los patrones de Turing. En los tres casos la inestabilidad se basa en la comunicación entre las célculas, que permite la emergencia de nuevos estados estables por coordinación. Los resultados obtenidos muestran que la introducción de una inestabilidad con efectos espaciales a un circuito que no produce autoorganización espacial, puede ser suficiente para que emerja el fenómeno. En particular, se ha obtenido la autoorganización espacial en los circuitos mIFFL y el reloj de la raíz, mientras que para el conjunto de circuitos de inhibición mutua con señales intercelulares, se ha realizado un estudio paramétrico de la muerte oscilatoria como inestabilidad espacial. Los tres resultados constituyen una contribución relevante en los campos de los network motifs, de la biología de desarrollo en plantas y del estudio de los sistemas de reacción-difusión. El enfoque de este trabajo es puramente in silico, por lo que los resultados obtenidos son los generados por los modelos computacionales correspondientes. Cuando la dimensionalidad del problema no es muy elevada, los modelos computacionales que se emplean son las ecuaciones en derivadas parciales, mientras que para los problemas más complejos se escogen los modelos basados en individuos. A pesar de que el enfoque del trabajo sea computacional, en la medida de lo posible se sustenta en evidencias experimentales previas o en parámetros ya utilizados en otros trabajos computacionales. Con estos ingredientes, esta tesis pretende contribuir como un avance teórico al estudio de la autoorganización espacial en el ámbito de la biología sintética. ----------ABSTRACT---------- The spatial organization of cells in living organisms is a widely studied topic. The formation of spatially ordered structures during the early stages of development is fundamental for the subsequent processes of cell differentiation, which will give rise to the phenotype of the adult individual. Although these arrangement phenomena can be influenced by positional information or mechanical events, in most cases they occur autonomously due to intrinsical molecular interactions. This group of pattern formation processes in a living system is called biological self-organization. The set of possible interactions can range from critical transitions or singularities to bifurcations of the internal dynamics of the system. When these interactions are the agents that promote self-organization, they are called instabilities. Although the mechanism by which instabilities produce self-organization has been extensively studied, many of its details are still unknown. In this thesis, we simulate the occurrence of instabilities on certain well-known genetic circuits, in the field of synthetic biology, and the possible emergence of multicellular self-organization, in the form of spatiotemporal patterns, is analyzed. The circuits proposed are: (i) the multicellular Incoherent FeedForward Loop (mIFFL), a conceptual extension of the well-known intracellular motif IFFL, in which interactions between nodes switch from intracellular to intercellular. ii) the lateral root clock, the genetic mechanism that regulates the formation of lateral branching of the main root in plants. It is commonly accepted to be regulated by periodic inputs of a phytohormone, called auxin. iii) a set of simple two-species circuits based on mutual inhibition with one or two coordinating signals capable of generating de novo spatial Turing-like patterns. In all three cases the instability is based on the intercellular communication among the population, which allows the emergence of new stable cell states by coordination. The results obtained show that the introduction of an instability with spatial effects to a circuit that was not able to produce spatial self-organization may be sufficient for the phenomenon to emerge. In particular, spatial self-organization has been obtained in the mIFFL and root clock circuits, while for the set of mutual inhibition circuits with intercellular signals, a parametric study of the oscillation death phenomenon as a spatial instability has been performed. The three results stand as a relevant contribution in the fields of network motifs, developmental biology in plants and reaction-diffusion systems. The approach of this work is purely in silico, so the results obtained are the generated outputs by the corresponding computational models. When the dimensionality of the problem is not very high, the computational models used are partial differential equations, while for more complex problems, individual-based models are chosen. Nevertheless, although the approach of the work is computational, as far as possible it is based on previous experimental evidence or on parameters already used in other computational works. This thesis aims to contribute as a theoretical advance to the study of spatial self-organization in the field of synthetic biology.