Tesis:
Reduction of Pathological Tremor in Essential Tremor Patients Through Peripheral Electrical Stimulation of Afferent Pathways
- Autor: PASCUAL VALDUNCIEL, Alejandro
- Título: Reduction of Pathological Tremor in Essential Tremor Patients Through Peripheral Electrical Stimulation of Afferent Pathways
- Fecha: 2022
- Materia: Sin materia definida
- Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE TELECOMUNICACION
- Departamentos: SIN DEPARTAMENTO DEFINIDO
- Acceso electrónico: https://oa.upm.es/71544/
- Director/a 1º: OLIVEIRA BARROSO, Filipe Andre
- Director/a 2º: PONS ROVIRA, Jose Luis
- Resumen: Essential tremor (ET) is the leading cause of pathological tremor, the most common movement disorder in the adult population. This involuntary movement of one or more parts of the body can become a disabling condition for the execution of activities of daily living, which has a signifcant impact on patients’ quality of life. Nowadays, there is no cure for ET and current treatments have limited effcacy, considerable adverse effects or they are not accessible to a large part of the population. Therefore, there is a need to develop effective and affordable solutions for the management of ET. Peripheral electrical stimulation (PES) of afferent (sensory) pathways is an emerging technique with promising results for the reduction of pathological tremor due to its usability and limited adverse effects. Despite early indications of effcacy, it is necessary to further characterize the physiological effects of PES as a tool to modulate the nervous system, as well as its potential effcacy in reducing tremor. The main objective of this PhD thesis was the development of a technique based on PES of afferent pathways to reduce pathological tremor in ET patients by modulating neural pathways involved in the tremor circuits. To achieve this goal, a stepwise approach was employed. First, a comprehensive review of the state of the art of PES techniques applied to reduce pathological tremor was performed, which allowed the identifcation of methodologies, results, advantages and limitations of the solutions proposed in scientifc literature. This knowledge presented the physiological and technical bases needed to develop the consequent studies of this thesis. The frst study of this thesis demonstrated the hypothesis that stimulation of the afferent pathways of the antagonist muscle can produce inhibition of voluntary muscle activity in the wrist muscles in healthy subjects. Inhibition occurred at stimulation intensities above and below motor threshold, and the latency of this inhibition was consistent with inhibitory spinal circuits. These results added more evidence that justify the use of afferent stimulation below the motor threshold of the antagonist muscle as a tool to acutely inhibit tremor activity. The second study presented the development and validation of a closed-loop stimulation strategy based on electromyography named Selective and Adaptive Timely Stimulation (SATS) of afferent pathways. The short-term neuromodulatory effects at the spinal level were tested after the stimulation was applied in-phase or out-of-phase with muscle activity in healthy subjects while they replicated pathological wrist tremor movements for 20 minutes. The results showed that the SATS strategy was able to deliver stimulation synchronized with muscle activity with high temporal precision. Additionally, the inhibitory spinal circuit responsible for the inhibition of the antagonist muscle was potentiated when the stimulation was applied in-phase with the muscle activity, whereas the out-of-phase stimulation produced a depression on the same inhibitory spinal circuit. Overall, this study demonstrated the feasibility of the SATS strategy as a tool for modulating spinal circuits, and the importance of synchronizing stimulation with physiological activity to induce specifc adaptations in the nervous system. Finally, the SATS strategy was tested on a cohort of ET patients. To demonstrate the tremor reduction effects associated with the SATS strategy, patients received this stimulation applied out-of-phase with the tremor activity (stimulation of the antagonist muscle), or continuous open-loop stimulation. Both strategies were tested in two experimental sessions using minimally-invasive intramuscular electrodes or surface electrodes. The results showed that the SATS strategy applied through intramuscular electrodes acutely reduces tremor (while stimulation was active), while continuous stimulation did not reduce tremor. Furthermore, a short-term tremor reduction effect was reported at the end of the experimental session for patients receiving SATS applied with intramuscular electrodes. For some patients, this tremor reduction was maintained for 24 hours after the session. In conclusion, this PhD thesis presents evidence on the characterization and validation of PES of afferent pathways synchronized with physiological activity as a tool to reduce pathological tremor in ET patients. These advances may have a signifcant impact on the quality of life of patients, as they lay the foundations for the development of accessible neuroprostheses with minimal side effects for the effective acute and therapeutic treatment of pathological tremor. ----------RESUMEN---------- El temblor esencial (ET) es la principal causa de temblor patológico, el trastorno de movimiento con mayor incidencia en la población adulta. Este movimiento involuntario de una o más partes del cuerpo puede llegar a resultar incapacitante para el desarrollo de tareas cotidianas, lo cual tiene un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes. Actualmente no existe cura para el TE y los tratamientos actuales tienen limitada eficacia, considerables efectos adversos o no son accesibles para una gran parte de la población. Por ello es necesario el desarrollo de soluciones y eficaces y accesibles para el manejo del TE. La estimulación eléctrica periférica (EEP) de las vías aferentes (sensoriales) es una técnica emergente con resultados prometedores para la reducción del temblor patológico debido a sus limitados efectos adversos y usabilidad. A pesar de los primeros indicios de eficacia, es necesario profundizar en la caracterización de los efectos fisiológicos de la EEP como herramienta para modular el sistema nervioso, así como su potencial eficacia para reducir el temblor. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue el desarrollo de una técnica de EEP de las vías aferentes para reducir el temblor patológico en pacientes de TE mediante la modulación de los circuitos neuronales afectados por temblor. Para conseguir dicho objetivo, se ha empleado un enfoque gradual. En primer lugar, se realizó una revisión exhaustiva sobre el estado del arte de las técnicas de EEP aplicadas a la reducción de temblor patológico, lo cual permitió identificar las metodologías, los resultados, las ventajas y limitaciones de las soluciones propuestas en la literatura científica. Este conocimiento presentó las bases de conocimiento fisiológicas y técnicas necesarias para el desarrollo de los siguientes estudios de esta tesis. En el primer estudio de esta tesis se demostró la hipótesis de que la estimulación de las vías aferentes del músculo antagonista puede producir la inhibición de la actividad muscular voluntaria en los músculos de la muñeca en sujetos sanos. La inhibición se produjo con intensidades de estimulación por encima y por debajo del umbral motor, y la latencia de esta inhibición es compatible con los circuitos espinales de inhibición recíproca. Estos resultados justifican la utilización de la estimulación aferente por debajo del umbral motor del músculo antagonista como herramienta para inhibir de forma aguda la actividad del temblor. A continuación, se desarrolló una estrategia de estimulación selectiva y adaptativa de las vías aferentes de lazo cerrado (SATS) basada en señales de electromiografía. Los efectos neuromodulatorios a nivel espinal de esta estrategia fueron testados cuando la estimulación fue aplicada en fase o en contrafase con la actividad muscular en sujetos sanos mientras estos replicaban movimientos patológicos de temblor de muñeca durante 20 minutos. Los resultados mostraron que la estrategia SATS fue capaz de aplicar estimulación sincronizada con la actividad muscular con alta precisión temporal. Asimismo, se produjo una potenciación de la inhibición del músculo antagonista cuando la estimulación fue aplicada en fase, mientras que la estimulación en contrafase produjo una depresión de dicha inhibición. En su conjunto, este estudio demostró la viabilidad de la estrategia SATS como herramienta de modulación de los circuitos espinales, así como la importancia de la sincronización de la estimulación con la actividad fisiológica para inducir cambios específicos en el sistema nervioso, justificando así su utilización para la reducción de temblor patológico. Finalmente, la estrategia SATS fue testada en pacientes con TE. Para demostrar los efectos de reducción de temblor asociados a la estrategia SATS, los pacientes recibieron esta estimulación aplicada en contrafase con la actividad de temblor (estimulación del músculo antagonista), así como una estimulación continua de lazo abierto. Ambas fueron aplicadas mediante electrodos intramusculares mínimamente invasivos en una sesión, y mediante electrodos superficiales en otra. Los resultados mostraron que la estrategia SATS aplicada mediante electrodos intramusculares consiguió reducir el temblor agudo (mientras la estimulación está activa), mientras que la estimulación continua no redujo el temblor. Igualmente, se reportó una reducción de temblor a corto plazo al finalizar la sesión experimental que para aquellos pacientes que recibieron la estimulación SATS aplicada con electrodos intramusculares. En algunos pacientes esta reducción de temblor se mantuvo 24 horas después de la sesión experimental. En conclusión, esta tesis doctoral presenta evidencias sobre la caracterización y validación de la EEP de las vías aferentes sincronizadas con la actividad fisiológica como herramienta de reducción del temblor patológico en pacientes con TE. Estos avances pueden tener un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, ya que sientan las bases para el desarrollo de neuroprótesis accesibles y con mínimos efectos secundarios para el tratamiento eficaz agudo y terapéutico del temblor patológico.