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Tesis:

Pseudodynamic analysis of heart tube formation in the mouse embryo

  • Autor: ESTEBAN VARELA, Isaac

  • Título: Pseudodynamic analysis of heart tube formation in the mouse embryo

  • Fecha: 2022

  • Materia:

  • Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE TELECOMUNICACION

  • Departamentos: INGENIERIA ELECTRONICA

  • Acceso electrónico: https://oa.upm.es/72135/

  • Director/a 1º: TORRES SÁNCHEZ, Miguel
  • Director/a 2º: SANTOS LLEÓ, Andrés de

  • Resumen: La comprensión del proceso de morfogénesis de un órgano se fundamenta en el conocimiento detallado de la geometría de los tejidos que lo componen o están involucrados en el proceso. En los mamíferos, la variabilidad de estos procesos complica su correcta comprensión y dificulta el análisis en términos cuantitativos. Más en concreto, el estudio del desarrollo del corazón temprano en mamíferos sigue siendo hoy en día un problema complicado debido a las limitaciones en lo que respecta a las tecnologías de imagen, así como a la propia complejidad del proceso. En este trabajo, analizamos el proceso de formación del tubo cardíaco durante el desarrollo embrionario del ratón, tomando como punto de partida el estadio E7.5. En este instante del desarrollo, el corazón forma una estructura plana que comienza una secuencia muy compleja, altamente coordinada, de crecimiento, plegamiento y deformación, hasta producir una estructura tri-dimensional (el tubo cardíaco), que tiene la capacidad de bombear nutrientes. Dicho proceso tiene una duración aproximada de 18 horas, y termina aproximadamente en el estadio E8.25. En esta tesis, hemos elaborado una descripción completa de la morfología de los tejidos que forman el tubo cardíaco, utilizando un set de imágenes a resolución subcelular, elaborado a partir de una colección de especímenes muy densa. Nuestro estudio incluye la descripción del miocardio, así como los tejidos que forman la cavidad pericárdica. Además, también describimos los cambios morfológicos del endodermo del intestino, así como la formación del sistema de circulación incipiente. Para ello, hemos desarrollado estrategias para estadiar de manera objetiva la colección, así como para caracterizar de manera cuantitativa la variabilidad morfológica del proceso entre especímenes. Por otra parte, identificamos zonas donde la variabilidad del proceso es mayor y describimos una asimetría izquierda-derecha en los senos venosos controlada por ruta de señalización Nodal, que resulta ser el signo más temprano conocido de asimetría lateral en embrión de mamífero. Finalmente, hemos generado un modelo digital continuo en el espacio-tiempo (3D+t) de la formación del tubo cardíaco, que establece un marco de entendimiento común para integrar datos de diferentes experimentos, laboratorios o escalas de descripción (e.g.: expresión genética o dinámica celular), así como para el modelado físico de los aspectos mecánicos de la formación del tubo cardíaco. El modelo digital y el conocimiento generado en esta tesis proporcionan una base sólida y precisa para entender con más detalle el proceso de formación del corazón, su variabilidad y las posibles alteraciones congénicas. ABSTRACT Understanding organ morphogenesis requires a precise and dynamic geometrical description of the tissues involved in the process. In highly regulative embryos, like those of mammals, morphological variability is frequently found and hinders the quantitative analysis of organogenesis. In particular, the study of early heart development in mammals remains a very challenging problem, due to imaging limitations and high complexity of the process. In this work, we analyzed the formation of the heart tube in the mouse early embryo. Around E7.5, the cardiogenic region produces the early cardiac crescent, which then folds and deforms in a complex and coordinated manner to produce a pumping linear heart tube at E8.25, followed by heart looping at E8.5. In this thesis, we provide a complete morphological description of mouse heart tube formation based on detailed imaging of a temporally dense collection of mouse embryonic hearts. Our study includes the differentiating myocardium and the surrounding tissues forming the pericardial cavity, the endoderm and the incipient circulatory system. We develop strategies for morphometric staging and quantifcation of local morphological variations between specimens. We identify hot spots of regionalized variability and identify Nodal-controlled left-right asymmetry of the infow tracts as the earliest signs of organ left-right asymmetry in the mammalian embryo. Finally, we generate a 3D+t digital model of heart tube formation that provides a suitable framework for co-representation of data from different sources and for the computer modelling of heart tube formation. The model and knowledge generated provide a strong basis for understanding heart morphogenesis, its variability and its congenital alterations.