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Tesis:

Design of a shape-adaptable silk fibroin biohybrid to overcome drug delivery barriers in the treatment of cerebral injuries

  • Autor: LOZANO PICAZO, Paloma

  • Título: Design of a shape-adaptable silk fibroin biohybrid to overcome drug delivery barriers in the treatment of cerebral injuries

  • Fecha: 2023

  • Materia:

  • Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE CAMINOS, CANALES Y PUERTOS

  • Departamentos: CIENCIA DE LOS MATERIALES

  • Acceso electrónico: https://oa.upm.es/76749/

  • Director/a 1º: ROJO PÉREZ, Francisco Javier
  • Director/a 2º: GONZÁLEZ NIETO, Daniel

  • Resumen: Glioblastoma (GBM) is the most common aggressive brain tumour in adults with a mean survival of 12-15 months. The standard treatment of GBM consists of the resection of the bulk tumour, followed by the implantation in the edge of non-resected brain area of a controlled release drug delivery system based on carmustine loaded wafers, and before the administration of radiotherapy and chemotherapy with temozolomide. This system overcomes the main barriers associated with conventional administration of drugs, such as the quick drug metabolization or clearance, the side effects in no target tissues, and especially for cerebral injuries, the presence of the blood-brain barrier (BBB) that hinders the uptake of the drug at therapeutic concentrations. However, these wafers have a modest benefit due to fast delivery kinetics, implant dislodgments for their lack of adaptability, and not overcome the chemoresistance observed in some patients. Here, we designed a shape-adaptable silk fibroin (SF) biohybrid for optimal control of drug delivery. This biohybrid was composed by an inner core of hydrogel contained into an external cover made of mats and fibres. The hydrogel would provide mechanical features like the brain and would adapt to the resection cavity; the mats would constitute a barrier against the leakage of the gelling SF solution, and the fibres would maintain the structure as a whole and would deform by the injection of the gelling solution, adapting to the resection cavity. Moreover, we tested the ability of this biohybrid to deliver doxorubicin (DOX), a chemotherapeutic molecule which use for central nervous system cancers has been limited by its poor penetration through the BBB. Our results demonstrated that the SF hydrogels had mechanical properties that matched with the brain, high porosity, stability against degradation in the short term, and they were sterilizable. It was possible to obtain fibres with high deformations in water and high performances in air, which are important for the easy handling of the posterior biohybrid material. The mats also showed high capability of deformation in water and a porous structure that would not hamper the drug release. Finally, the assembly of the three formats offered mechanical behaviour that was compatible with the brain tissue. Although fibres and mats resulted to be harmful for cells, the capability of sustained delivery from the hydrogels was demonstrated as well as the preservation of the stability and cytotoxic effect of DOX. New optimized fabrication methods for mats and fibres are needed to enhance the biocompatibility of the whole biohybrid, especially for biomedical applications. RESUMEN El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral agresivo más común en adultos con una supervivencia media de los pacientes de 12 a 15 meses. El tratamiento estándar del GBM consiste en la resección de la mayor parte del tumor, seguida de la implantación en el borde de la región cerebral no extraída de un sistema de administración de fármacos de liberación controlada basado en obleas cargadas con carmustina, y antes de la administración de radioterapia y quimioterapia con temozolomida. Este sistema supera las principales barreras asociadas a la administración convencional de fármacos, como son la rápida metabolización o eliminación del fármaco, los efectos secundarios en tejidos no diana, y especialmente para las lesiones cerebrales, la presencia de la barrera hematoencefálica (BBB, por su nombre en inglés) que dificulta la captación del fármaco a concentraciones terapéuticas. Sin embargo, estas obleas tienen un beneficio moderado debido a la rápida cinética de liberación del fármaco, el desprendimiento de los implantes por su falta de adaptabilidad, y por no superar los problemas de quimiorresistencia experimentada por algunos pacientes. En este trabajo, diseñamos un biohíbrido de fibroína de seda (SF, por su nombre en inglés) adaptable al entorno, compuesto por un núcleo interno de hidrogel contenido en una cubierta hecha de mallas y fibras. El hidrogel proporcionaría características mecánicas similares al cerebro y se adaptaría a la cavidad de resección; las mallas constituirían una barrera contra la fuga de la solución de SF en proceso de gelificación, y las fibras mantendrían la estructura del conjunto y se deformarían por la inyección de la solución gelificante, adaptándose a la cavidad de resección. Además, estudiamos la capacidad del biohíbrido para liberar doxorrubicina (DOX), una molécula quimioterapéutica cuyo uso para los cánceres del sistema nervioso central se ha visto limitado por su escasa penetración a través de la BBB. Nuestros resultados demostraron que los hidrogeles de SF tenían propiedades mecánicas similares a las del cerebro, alta porosidad, estabilidad contra la degradación a corto plazo y que eran esterilizables. Se logró obtener fibras con altas deformaciones en agua y altas prestaciones en aire, las cuales son importantes para facilitar el manejo del posterior material biohíbrido. Las mallas también mostraron una alta capacidad de deformación en agua y una estructura porosa que no dificultaría la liberación del fármaco. Finalmente, el ensamblaje de los tres formatos ofreció un comportamiento mecánico compatible con el tejido cerebral. Aunque las fibras y las mallas resultaron ser dañinas para las células, se pudo demostrar la capacidad de liberación sostenida a partir de los hidrogeles, así como la preservación de la estabilidad y el efecto citotóxico de la DOX. Es necesario implementar nuevos métodos de fabricación optimizados tanto para las mallas como para las fibras, con el fin de mejorar la biocompatibilidad de todo el biohíbrido, especialmente para aplicaciones biomédicas.