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Tesis:

Desarrollo de un vehículo de liberación farmacológica basado en fibroína de la seda para el tratamiento del ictus isquémico

  • Autor: FERNÁNDEZ SERRA, Rocío

  • Título: Desarrollo de un vehículo de liberación farmacológica basado en fibroína de la seda para el tratamiento del ictus isquémico

  • Fecha: 2023

  • Materia:

  • Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE TELECOMUNICACION

  • Departamentos: TECNOLOGIA FOTONICA Y BIOINGENIERIA

  • Acceso electrónico: https://oa.upm.es/76930/

  • Director/a 1º: GONZÁLEZ NIETO, Daniel
  • Director/a 2º: GUINEA TORTUERO, Gustavo V.

  • Resumen: Con más de 12 millones de afectados al año en el mundo, el ictus cerebral isquémico constituye el tipo de ictus más frecuente. Se trata de una de las enfermedades cardiovasculares con mayor prevalencia en el mundo y se prevé que su incidencia aumente en las próximas décadas como consecuencia del envejecimiento de la población. Actualmente, el tratamiento del ictus isquémico está restringido a las primeras horas tras el comienzo de los síntomas, y se basa en la recanalización del vaso sanguíneo ocluido mediante la administración del activador tisular del plasminógeno recombinante o técnicas quirúrgicas como la trombectomía endovascular. Esta restringida ventana temporal implica que muchos pacientes no sean elegibles para estos tratamientos, los cuales, además no son efectivos en un gran porcentaje de los pacientes que sufren un ictus. El accidente cerebrovascular isquémico origina una serie de mecanismos fisiopatológicos complejos que contribuyen a transformar la penumbra isquémica en tejido cerebral irreversiblemente dañado. El conocimiento de estos procesos y su modulación puede ayudar a limitar el daño secundario desencadenado por la ausencia de oxígeno y glucosa en el cerebro. Sin embargo, y a pesar de los resultados prometedores que se han obtenido con distintos fármacos neuroprotectores en modelos preclínicos, actualmente no disponemos de fármacos eficaces en la clínica para el tratamiento del ictus isquémico. Esta falta de traslación a la clínica puede ser debida a varios factores, entre los que se incluye la reducida estabilidad de los fármacos in vivo y su incapacidad para alcanzar y/o mantenerse en el tejido cerebral a concentraciones terapéuticas durante la ventana temporal requerida. Debido a sus propiedades de biocompatibilidad, altas prestaciones mecánicas y una tasa de degradación lenta y controlada in vivo, la fibroína de la seda (FS) constituye un biomaterial con un elevado potencial para la encapsulación y liberación controlada de fármacos. En esta Tesis se han desarrollado y caracterizado hidrogeles y películas de FS obtenidos por un procesamiento acuoso para la liberación de moléculas terapéuticas que tienen por finalidad proteger y reparar el daño producido por un ictus isquémico. En paralelo se ha estudiado por primera vez la eficacia de tres fármacos neuroprotectores en un modelo animal de isquemia cerebral permanente. Dicho modelo imita la condición clínica más frecuente de pacientes con un ictus cerebral isquémico. De los tres fármacos ensayados, la nitrona MC37F2 (F2) redujo el contenido de estrés oxidativo y la muerte neuronal, conduciendo a un menor daño cerebral. Por su parte, el fármaco 2-Aminoetoxidifenil borato (2-APB) acortó la duración de las despolarizaciones corticales periinfarto, manteniendo un mayor flujo sanguíneo cerebral en áreas perilesionales, reduciendo el tamaño de la lesión y produciendo una mejoría funcional significativa. Finalmente, se ha obtenido una prueba de concepto sobre la posibilidad de encapsular fármacos neuroprotectores (en concreto la nitrona F2) en hidrogeles de FS para su administración en áreas perilesionales. A pesar de que en las condiciones del estudio no fue posible validar el efecto neuroprotector de la inyección intracerebral del fármaco F2 en hidrogeles de FS, este trabajo constituye un nuevo enfoque terapéutico para la administración de fármacos con limitada estabilidad en el cerebro y, con ello, superar las barreras actuales en el tratamiento del daño cerebral. ABSTRACT Ischemic brain stroke is the most frequent type of stroke and it affects more than 12 million people in the world every year. Among all cardiovascular diseases, ischemic stroke is the one with the highest prevalence in the world and its incidence is estimated to increase in the next decades due to the increasing aging of the population. Current treatment of stroke is restricted to the first hours after the symptoms onset and is based on the recanalization of the occluded vessel through the injection of recombinant tissue plasminogen activator or surgical intervention such as endovascular thrombectomy. As a result of the restricted time window, many patients are ineligible for these therapies. In addition these treatments are not effective in a large percentage of patients who suffer a stroke. When an ischemic brain stroke takes place, a series of complex pathophysiological mechanisms are induced, which contribute to the transformation of the ischemic penumbra into irreversibly damaged brain tissue. Knowledge about these processes and their possible modulation may help to limit the secondary damage triggered in response to oxygen and glucose deprivation in the brain. However, and despite the promising results that have been obtained with various neuroprotective drugs in preclinical studies, currently there are no effective drugs in the clinics to treat ischemic stroke. This lack of clinical translation can be attributable to several factors, including the reduced stability of the drugs in vivo and their inability to reach and/or remain in the brain parenchyma at therapeutic concentrations during the required time window. Due to its good biocompatibility, high mechanical performance and slow and controlled degradation rate in vivo, silk fibroin (SF) constitutes a biomaterial with high potential for the encapsulation and controlled release of drugs. In this PhD thesis, we have developed and characterized SF hydrogels and films produced by aqueous processing for the release of therapeutic molecules to protect and repair the damaged brain. In parallel, we have assessed for the first time the efficacy of three neuroprotective drugs in an animal model of permanent cerebral ischemia. This model mimics the most common clinical condition of patients suffering an ischemic stroke. Of the three tested drugs, nitrone MC37F2 (F2) reduced oxidative stress content and neuronal death leading to a reduction in brain damage. On the other hand, 2-Aminoethoxydiphenyl borate (2-APB) shortened the duration of preiinfarct cortical depolarizations, leading to higher levels of cerebral blood flow in the ischemic penumbra, reducing the infarct size and inducing significant functional improvement. Finally, we have performed a proof of concept based on the encapsulation of a neuroprotective drug (specifically nitrone F2) in SF hydrogels and its injection in perilesional areas. Despite the fact that we could not confirm a neuroprotective effect from the intracerebral injection of F2 in SF hydrogels, this work constitutes a new therapeutic approach for the administration of drugs with limited stability to the brain in order to overcome current barriers in the treatment of brain damage.