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Tesis:

Towards in vivo MRI-based diagnostics and tracking of dementia

  • Autor: ORTEGA CRUZ, Diana

  • Título: Towards in vivo MRI-based diagnostics and tracking of dementia

  • Fecha: 2024

  • Materia:

  • Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE TELECOMUNICACION

  • Departamentos: TECNOLOGIA FOTONICA Y BIOINGENIERIA

  • Acceso electrónico: https://oa.upm.es/81334/

  • Director/a 1º: STRANGE, Bryan

  • Resumen: Motivación: La demencia es un conjunto de enfermedades neurodegenerativas que afectan a la memoria y otras habilidades cognitivas, cuyas opciones de tratamiento son actualmente limitadas. Cada tipo de demencia se caracteriza por distintos cambios patológicos en el tejido cerebral. Aunque su diagnóstico clínico ha mejorado en los últimos años, sólo pueden diagnosticarse de forma definitiva mediante una evaluación neuropatológica, tras el fallecimiento del paciente. Además, la mayoría de los pacientes con demencia presentan más de una patología, haciendo necesarios biomarcadores más completos para la estratificación precisa de pacientes en ensayos clínicos y la optimización de sus opciones terapéuticas. Objetivos: En esta tesis, hemos estudiado cambios en la estructura cerebral detectables por resonancia magnética (RM) en pacientes con demencia, en el contexto de la patología mixta. Para ello, a lo largo de cuatro capítulos experimentales, hemos utilizado datos de seguimiento de un grupo de pacientes con evaluación neuropatológica post mortem. Hallazgos: En el primer capítulo, hemos validado una nueva descripción histológica de la esclerosis del hipocampo (EH), una patología frecuente en pacientes con demencia, a través de diferencias clínicas, patológicas y estructurales. Con un análisis longitudinal del volumen del hipocampo, hemos demostrado que los cambios estructurales asociados a la EH pueden detectarse más de una década antes de la muerte. En el segundo capítulo, hemos explorado diferencias en densidad de sustancia gris a lo largo del cerebro, incluyendo análisis longitudinales que revelan un impacto de la patología de Alzheimer en la tasa de atrofia cerebral durante la última década de vida. En el tercer capítulo, hemos analizado la contribución de la patología combinada a la carga cuantitativa y espacial de las lesiones de sustancia blanca. Finalmente, el cuarto capítulo presenta una descripción de la topografía de la patología de Alzheimer (tau y beta-amiloide) a lo largo del hipocampo. Estos análisis se han implementado mediante una novedosa técnica de reconstrucción cerebral en 3D, combinada con herramientas de procesamiento de RM e histología cuantitativa. Conclusiones: Esta tesis describe patrones estructurales asociados a diferentes patologías de la demencia, considerando su impacto combinado, ampliando las posibilidades de la RM como biomarcador clínico. Además, este trabajo caracteriza la topografía de la patología de Alzheimer en el hipocampo, y presenta una metodología ampliamente aplicable para estudiar otros gradientes patológicos en 3D, que pueden contribuir a comprender mejor la progresión de la enfermedad y la heterogeneidad entre pacientes. ABSTRACT Motivation: Dementia is a set of neurodegenerative diseases that lead to memory loss and other cognitive deficits, currently with limited treatment options. Each of these types of dementia is defined by specific pathological changes in brain tissue. Although the accuracy of in vivo dementia diagnosis has improved in the last years, a confirmed diagnosis can only be obtained upon post-mortem neuropathological evaluation. Moreover, most dementia patients are affected by more than one pathology, highlighting the need for a more comprehensive set of biomarkers towards precise stratification in clinical trials and optimized therapeutic management. Objectives: In this thesis, structural brain changes detectable in magnetic resonance imaging (MRI) were studied in the context of combined dementia pathology. A series of volumetric and whole-brain analyses were performed using pre-mortem follow-up MRI data from a group of dementia patients with post-mortem neuropathological evaluation. Findings: In the first experimental chapter, an exhaustive clinical, pathological, and structural characterization was used to validate a novel histological description for hippocampal sclerosis of aging (HS), a frequent co-pathology in old dementia patients. Longitudinal MRI analyses of hippocampal volume showed HS-associated structural changes are detectable earlier than a decade before death. In the second chapter, whole-brain atrophy patterns were studied in cross-sectional and longitudinal analyses, the latter revealing a sustained impact of Alzheimers Disease (AD) pathology on atrophy rate during the last decade of life. In the third experimental chapter, the contribution of combined pathology to the quantitative and spatial burden of white matter hyperintensities, a common finding in aging and dementia, was explored. Finally, the fourth chapter presents a detailed description of the topography of AD pathologies along the hippocampus, showing significantly different distributions of tau and amyloid-beta. While no MRI data was employed in these analyses, they were based on a novel 3D brain reconstruction technique, which was combined with MRI processing tools and quantitative histology. Conclusions: By consistently accounting for the impact of combined pathology, this thesis describes structural signatures of different dementia neuropathologies that can optimize the clinical use of MRI as a biomarker. Furthermore, it provides insights into the topography of AD hippocampal pathology and presents freely available methodology to further characterize other pathological gradients in 3D, that can contribute to the understanding of disease progression and patient heterogeneity.