Tesis:
Discovery and Analysis of Biological Patterns to Enhance Drug Repurposing Strategies
- Autor: OTERO CARRASCO, Belén
- Título: Discovery and Analysis of Biological Patterns to Enhance Drug Repurposing Strategies
- Fecha: 2024
- Materia:
- Escuela: E.T.S DE INGENIEROS INFORMÁTICOS
- Departamentos: LENGUAJES Y SISTEMAS INFORMATICOS E INGENIERIA DE SOFTWARE
- Acceso electrónico: https://oa.upm.es/83874/
- Director/a 1º: RODRÍGUEZ GONZÁLEZ, Alejandro
- Director/a 2º: CARACA-VALENTE HERNÁNDEZ, Juan Pedro
- Resumen: The development of new treatments through de novo drug development is a lengthy and expensive process. As a result, drug repurposing has emerged as a promising alternative. Drug repurposing involves using an existing pharmaceutical compound to treat a different disease than the one it was originally developed for. This approach allows for the development of treatments in a more timely, safe, and cost-effective manner. It also offers the potential to identify effective drugs for diseases that have received limited investment, such as rare diseases. In recent years, the massive exploitation of data through machine learning has led to the development of promising computational strategies for drug repurposing. However, these advances could be significantly improved with a deeper insight into the reasons behind the successful cases of drug repurposing to date. Examining the biological patterns behind these favourable cases could facilitate the development of more effective repurposing strategies. It is also noteworthy that there are differences in the response to drugs and the number of side effects that occur when taking a drug between the male and female sexes. This is another variable of great interest that should be included in the search for new treatments through drug repurposing.
The current thesis has focused on three lines of research that address these problems. Firstly, a set of computational drug repurposing methods have been developed with the objective of identifying potential treatments for a set of rare diseases. The methods were based on the biological similarity between non-rare diseases with treatment and rare diseases, with the focus on different biological elements such as genes, proteins, or biological pathways. This methodology enables the identification of potential drugs for all the rare diseases under study. Secondly, a computational strategy was developed to detect cases of drug repurposing based on biological pathways and to extract all the characteristics that differentiate these cases. The results obtained permit the implementation of a novel drug repurposing strategy that places greater emphasis on the significance of biological pathways, as opposed to the conventional paradigm that is based on the concept of one-drug-one-target-one-disease. Subsequently, distinctive patterns were discerned within the amino acid sequences of drug target proteins in lung cancer. This was undertaken with the objective of demonstrating the potential relevance of these patterns in other related diseases. As a result, we proposed a novel repurposing strategy. Finally, a molecular model was developed to predict the efficacy and adverse reactions of a set of anticancer drugs as a function of biological sex. The results indicated that all the drugs studied exhibited a sex bias on these variants.
The identification of novel cases of drug repurposing and understanding mechanisms that give rise to them represent a pivotal advance in the field of study. The search for new strategies based on alternative methods allows the acquisition of valuable information that contributes to the discovery of new treatments. Moreover, it is crucial to consider the variability that exists between the male and female sexes in terms of response to drugs to achieve a more personalized, effective, and safe medicine.
RESUMEN
La búsqueda de nuevos tratamientos para las enfermedades a través del desarrollo de novo fármacos es un proceso largo y costoso. Debido a ello, como alternativa, surge el reposicionamiento de fármacos. Reposicionar un fármaco consiste en utilizar un medicamento ya existente para tratar una enfermedad diferente a la original para la cual fue desarrollado este fármaco. Este proceso permite obtener tratamientos de una manera más rápida, más segura y menos costosa, dando la oportunidad a enfermedades en las cuales no se invierte mucho dinero a poder encontrar un medicamento que sea efectivo para ellas, como, por ejemplo, en el caso de las enfermedades raras. En los últimos años, con la explotación masiva de datos a través del machine learning, se han podido desarrollar estrategias computacionales prometedoras de reposicionamiento de fármacos. Sin embargo, estos avances podrían ser mayores si se tuviera un conocimiento más profundo del porqué se han producido los casos exitosos de reposicionamiento de fármacos hasta el momento. Por ello, conocer los patrones biológicos que se encuentran detrás de estos casos favorables podrían ayudar a facilitar el camino hacia estrategias de reposicionamiento más eficaces. En este sentido, cabe destacar la respuesta diferente a los medicamentos y al número de efectos secundarios que se producen al tomar un fármaco que existe entre el sexo masculino y el femenino. Otra variable de gran interés que es recomendable añadir en la búsqueda de nuevos tratamientos a través del reposicionamiento de fármacos.
Por ello, durante la presente tesis, se ha profundizado en tres líneas de investigación centradas en abordar estos problemas. En primer lugar, se han desarrollado diferentes métodos computacionales de reposicionamiento de fármacos con el objetivo de encontrar potenciales tratamientos para un conjunto de enfermedades raras. Estos métodos se basaban en la similitud biológica existente entre enfermedades no-raras con tratamiento y enfermedades raras a través de diferentes elementos biológicos como genes, proteínas o vías biológicas. Con esta metodología, se pudieron proponer fármacos potenciales para todas las enfermedades raras estudiadas. En segundo lugar, se abrió la línea de investigación centrada en la búsqueda de patrones característicos. Para ello, por un lado, se desarrolló una estrategia computacional que permitió detectar casos de reposicionamiento de fármacos basados en vías biológicas y poder extraer todas las características que diferenciaban a estos casos. Los resultados obtenidos nos permiten poder llevar a cabo una nueva estrategia de reposicionamiento de fármacos que se centre en la importancia de las vías biológicas y no en el paradigma clásico basado en un gen- un objetivo- una enfermedad. Por otro lado, se buscaron patrones característicos dentro de las secuencias de aminoácidos de las proteínas de los tratamientos contra el cáncer de pulmón con el objetivo de demostrar si estos patrones también eran importantes en otras enfermedades relacionadas proponiendo una nueva estrategia de reposicionamiento. Por último, se elaboró un modelo molecular para predecir la eficacia y las reacciones adversos de un conjunto de fármacos contra el cáncer en función del sexo biológico donde se obtuvo que todos los fármacos estudiados mostraban un sesgo sexual sobre esas variantes.
Descubrir nuevos casos de reposicionamiento de fármacos y poder profundizar en porqué se están produciendo es un paso muy importante para poder seguir avanzando dentro de este campo de estudio. La búsqueda de nuevas estrategias basadas en métodos alternativos nos permite obtener mucha información valiosa que favorece encontrar nuevos tratamientos. Además, considerar la variabilidad que existe entre el sexo masculino y el femenino en cuanto a la respuesta a los medicamentos es vital para llegar a una medicina más personalizada, eficaz y segura.