Tesis:
Development of a mathematical model for early prediction of relapses and assessment of chemotherapy resistance in colorectal cancer
- Autor: SÁNCHEZ DÍEZ, Marta
- Título: Development of a mathematical model for early prediction of relapses and assessment of chemotherapy resistance in colorectal cancer
- Fecha: 2025
- Materia:
- Escuela: E.T.S. DE INGENIERÍA AGRONÓMICA, ALIMENTARIA Y DE BIOSISTEMAS
- Departamentos: INGENIERIA AGROFORESTAL
- Acceso electrónico: https://oa.upm.es/88848/
- Director/a 1º: PASTOR RUIZ, Juan Manuel
- Director/a 2º: RAMÍREZ CASTILLEJO, María del Carmen
- Resumen: Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer-related deaths and the third most common cancer worldwide. While primary tumors are effectively managed in most cases, approximately 2040% of patients experience recurrence within the first two to three years after treatment. Cancer stem cells (CSCs) are most responsible for relapse due to their unique characteristics, including their low division rate, their self-renewal capacity, and their ability to evade the primary tumor, travel through the bloodstream (due to its epithelial-mesenchymal transition capacity), and colonize other locations, both proximally and distally (metastasis). Moreover, traditional chemotherapy treatments target rapidly dividing cells, leaving CSCs unaffected due to their slow division rate. This also makes them key contributors to chemotherapy resistance. Although several biomarkers have been described in the literature for the detection of CSCs, none are exclusive to this cell population. This limitation highlights the need for a combination of biomarkers to improve early relapse prediction.
In this PhD thesis, we propose the use of a panel of biomarkers for CSCs to enhance the early prediction of relapses in CRC patients. Additionally, we focus on studying resistance to treatment, a significant challenge as many patients develop chemotherapy-induced toxicity and relapse due to ineffective treatments.
The main objectives of this PhD thesis were to develop a mathematical model for early relapse prediction and to study resistance in CRC. To achieve these goals, we first selected biomarkers reported in the literature and measured their expression levels in CRC cell lines and in cells isolated from the blood of patients diagnosed with CRC. The expression levels together with the clinicopathological characteristics of the patients were the inputs for the developed mathematical model for early prediction of relapses. To achieve this, we used Machine Learning (ML) models, with Logistic Regression yielding the best results. This model achieved a specificity of 82.4% and a sensitivity of 82.6%, offering reliable predictive capabilities. We also analyzed the contribution of each biomarker to the model to better understand their roles in relapse prediction.
After predicting relapses, we shifted our focus to resistance to chemotherapy. Our analysis revealed that 40 and 60% of the patients in the study experienced treatment resistance or toxicity, respectively. To address the limitations of the conventional IC50 method to measure the efficacy of different treatments, particularly its time-dependent nature, we developed a novel growth rate-based method. This method allowed us to compare the resistance levels of various CRC cell lines and to assess the expression of different biomarkers to identify candidates associated with resistance.
Through this work, we identified TROP2 as a potential biomarker for resistance. We observed that the expression of TROP2, both at the gene and protein levels, correlated strongly with resistance. Further investigations revealed that chronic exposure to chemotherapy led to increased expression of TROP2. Additionally, we explored the effects of silencing the TROP2 gene and observed its influence on resistance.
In conclusion, this PhD thesis resulted in the development of a robust mathematical model for the early prediction of relapse in CRC patients. We also introduced a novel growth rate-based method for studying chemotherapy resistance and identified TROP2 as a promising biomarker candidate for resistance detection. These findings contribute to advancing precision medicine and improving the quality of life for colorectal cancer patients by enabling more targeted and effective interventions, maximizing response rates, minimizing unnecessary treatments, and reducing side effects.
RESUMEN
El cáncer colorrectal (CRC) es la segunda causa principal de muertes relacionadas con cáncer y el tercer tipo de cáncer más común en todo el mundo. Aunque los tumores primarios suelen superarse en la mayoría de los casos, aproximadamente el 20-40% de los pacientes experimentan recaídas en los primeros dos o tres años tras el tratamiento. Las células madre cancerígenas (CSCs) son las principales responsables de las recaídas debido a sus características, que incluyen una baja tasa de división, capacidad de autorrenovación y la habilidad de abandonar el tumor primario, viajar a través del torrente sanguíneo (por su capacidad de transición epitelio-mesénquima) y colonizar otros órganos, tanto proximales como distales (metástasis). Además, los tratamientos de quimioterapia tradicionales están diseñados para atacar células de rápida división, por lo que las CSCs permanecen intactas debido a su lenta tasa de división. Esto las convierte en un factor clave en la resistencia a la quimioterapia. Aunque en la literatura se han descrito varios biomarcadores para la detección de CSCs, ninguno es exclusivo de esta población. Esta limitación resalta la necesidad de combinar biomarcadores para mejorar la predicción de recaídas.
En esta tesis doctoral, proponemos el uso de un panel de biomarcadores de CSCs para mejorar la predicción de recaídas en pacientes con CRC. Además, nos enfocamos en el estudio de la resistencia al tratamiento, un desafío importante, ya que muchos pacientes desarrollan toxicidad tras la administración de quimioterapia y recaen debido a la ineficiencia de los tratamientos.
Los principales objetivos de esta tesis doctoral fueron desarrollar un modelo matemático para la predicción temprana de recaídas y estudiar la resistencia en el CRC. Para alcanzar estos objetivos, primero seleccionamos biomarcadores descritos en la literatura y medimos sus niveles de expresión en líneas celulares de CRC y en células aisladas de la sangre de pacientes diagnosticados con CRC.
Los niveles de expresión, junto con la historia clínica de los pacientes, se utilizaron como variables de entrada en el modelo matemático que desarrollamos para la predicción de recaídas. Para ello, empleamos modelos de aprendizaje automático (Machine Learning, ML), siendo la regresión logística el que mostró los mejores resultados. Este modelo obtuvo una especificidad del 82.4% y una sensibilidad del 82.6%, demostrando una buena predicción de las recaídas. También analizamos la contribución de cada biomarcador al modelo para entender mejor su papel en la predicción de recaídas.
Tras desarrollar un modelo de predicción de recaídas, nos centramos en estudiar la resistencia a la quimioterapia. El 40 y el 60% de los pacientes incluidos en el estudio experimentaron resistencia al tratamiento o toxicidad, respectivamente. Para abordar las limitaciones del método convencional IC50 que mide la eficacia de distintos tratamientos, particularmente su dependencia del tiempo, desarrollamos un método novedoso basado en la tasa de crecimiento. Este método nos permitió comparar los niveles de resistencia de varias líneas celulares de CRC y evaluar la expresión de diferentes biomarcadores para identificar posibles candidatos asociados con la resistencia.
A través de este trabajo, identificamos a TROP2 como un potencial biomarcador para la resistencia.
En conclusión, esta tesis doctoral ha permitido desarrollar un modelo matemático robusto para la predicción temprana de recaídas en pacientes con CRC. También introdujimos un nuevo método basado en la tasa de crecimiento para estudiar la resistencia a la quimioterapia e identificamos a TROP2 como un biomarcador candidato prometedor para la detección de resistencia. Estos hallazgos impulsan el avance de la medicina de precisión y mejoran la calidad de vida de los pacientes con cáncer colorrectal.