Tesis:
Advances in deep brain stimulation for Parkinson’s disease
- Autor: CÁMARA NÚÑEZ, Carmen
- Título: Advances in deep brain stimulation for Parkinson’s disease
- Fecha: 2020
- Materia: Sin materia definida
- Escuela: E.T.S. DE INGENIEROS DE TELECOMUNICACION
- Departamentos: SIN DEPARTAMENTO DEFINIDO
- Acceso electrónico: http://oa.upm.es/57988/
- Director/a 1º: WARWICK, Kevin
- Director/a 2º: PEREDA DE PABLO, Ernesto
- Resumen: Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disorder. It is expected to grow to pandemic proportions by 2040, surpassing Alzheimer’s disease. Nonetheless, it remains an idiopathic disease in about 95% of cases, although it is known that it is caused by the degeneration of dopaminergic neurons of the Substantia Nigra Compacta (SNC). The loss of neurons in this brain area produces a disequilibrium, responsible for the symptoms of the disease, which include tremor of the limbs at rest (the so-called resting tremor (RT)), which is the most characteristic symptom of the disease, muscle rigidity, inability to initiate precise movements (akinesia) and slow motion, especially in complex voluntary movements (bradykinesia). To alleviate these symptoms, the first option is usually a pharmacological treatment, with or without dopaminergic effects. However, some patients have a tremor with high resistance to medication, even at the highest tolerable doses of levodopa. Besides, the use of levodopa leads to dyskinesias (LID), in which the patient suffers from involuntary movements that may ultimately be worse than the original PD’s symptomatology. The second line of treatment in such cases is Deep Brain Stimulation (DBS). DBS consists of the surgical implantation of a neurostimulator, an implantable medical device (IMD) that uses an implanted pulse generator (IPG) to deliver electrical current through a set of electrodes to the surgical target, usually the SubThalamic Nucleus (STN), modulating its functioning. Despite the growing trend in DBS use, the exact mode of operation and the effects it produces on brain networks remain confused. A higher level of understanding of the neurophysiological changes induced by DBS would be an essential step for at least two main reasons: 1) Firstly, to gain insights into the therapeutic mechanisms of DBS. This would lead to a better understanding of the functioning of the brain under different conditions. For this reason, one of the two objectives of this thesis focuses on studying the effects that stimulation generates at the cortical level. 2) and secondly, the accuracy of DBS could be improved, perhaps avoiding or reducing adverse effects and monitoring treatment response. The majority work of this thesis focuses on the functioning of the neurostimulator itself. In the context of cardiac illnesses, pacemakers are able to adapt the stimulation to perform event-response in real-time. However, presently, neurostimulators, once implanted, provide continuous stimulation, which may induce adverse effects such as paresthesia, psychiatric or cognitive malfunction and even an increased risk of suicide. Real-time adaptive (closed-loop) DBS systems represent a better strategy, in which the device stimulates only when necessary, on-demand thereby reducing the adverse effects. These systems will sense continuously a feedback signal, through which to infer a biomarker, that correlates with the patient’s symptomatology. The implementation of such a strategy in PD requires, therefore, the knowledge of what features of the STN activity change when (or ideally, shortly before) the clinical symptoms appear. This thesis includes four published works that aim to achieve a closed-loop DBS system with the highest possible level of accuracy. To this end, methods of different areas are explored, from chaos theory to machine learning, achieving 100% accuracy in the last work presented. ----------RESUMEN---------- La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. Se espera que su incidencia crezca hasta alcanzar proporciones pandémicas en 2040, superando a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, sigue siendo una enfermedad idiopática en aproximadamente el 95% de los casos, aunque se sabe que es causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la Substancia Nigra Compacta (SNC). La pérdida de neuronas en este área cerebral produce un desequilibrio, responsable de los síntomas de la enfermedad, que incluyen el temblor de las extremidades estando el paciente en reposo (el llamado temblor en reposo (RT, de sus siglas en inglés)), que es el síntoma más característico de la enfermedad, la rigidez muscular, la incapacidad para iniciar movimientos precisos (akinesia) y una lentitud de movimiento, especialmente en movimientos voluntarios complejos (bradicinesia). Para aliviar estos síntomas, la primera opción suele ser un tratamiento farmacológico, con o sin efectos dopaminérgicos. Sin embargo, algunos pacientes presentan un temblor con alta resistencia a la medicación, incluso a las dosis tolerables más altas de levodopa, el farmaco más común. Además, el uso de levodopa induce discinesias (LID, siglas en inglés), en las que el paciente sufre de movimientos involuntarios que pueden ser peores que la sintomatología original. La segunda línea de tratamiento en estos casos es la Estimulación Cerebral Profunda (DBS, siglas en inglés). La DBS consiste en la implantación quirúrgica de un neuroestimulador, un dispositivo médico implantable (IMD, siglas en inglés) que utiliza un generador de pulso implantado (IPG, siglas en inglés) para proveer corriente eléctrica a través de un conjunto de electrodos en la diana quirúrgica, generalmente el Núcleo Subtalámico (STN, siglas en inglés), modulando su funcionamiento. A pesar de la tendencia creciente en el uso de DBS, el modo exacto de operación y los efectos que produce en las redes cerebrales siguen siendo un misterio. Un mayor nivel de comprensión de los cambios neurofisiológicos inducidos por la DBS sería un paso esencial por, al menos, dos razones principales: 1) En primer lugar, obtener información sobre los mecanismos terapéuticos de la DBS. Esto llevaría a una mejor comprensión del funcionamiento del cerebro en diferentes condiciones. Por esta razón, uno de los dos objetivos de esta tesis se centra en el estudio de los efectos que la estimulación genera a nivel cortical. 2) y en segundo lugar, el nivel de precisión de la DBS podría mejorarse, tal vez evitando o reduciendo los efectos adversos y monitoreando la respuesta al tratamiento. La mayor parte del trabajo de esta tesis se centra en el funcionamiento del propio neuroestimulador. En el contexto de las enfermedades cardíacas, los marcapasos son capaces de adaptar la estimulación para proporcionar respuesta a eventos en tiempo real. Sin embargo, actualmente, los neuroestimuladores, una vez implantados, proporcionan estimulación continua, que puede inducir efectos adversos como parestesia, disfunciones psiquiátrica o cognitiva e incluso un mayor riesgo de suicidio. Además, el tratamiento actual requiere que la batería se cambie en promedio cada 3-5 años, aunque en la práctica, ocurre con más frecuencia para evitar el deterioro del tratamiento. Los sistemas DBS de ciclo cerrado (closed-loop) representan una mejor estrategia, en la que el dispositivo estimula sólo cuando es necesario, bajo demanda, reduciendo así los efectos adversos. Estos sistemas sensearán continuamente una señal de retroalimentación, a través de la cual inferir un biomarcador, que se correlacionará con la sintomatología del paciente. La implementación de tal estrategia requiere, por lo tanto, el conocimiento de qué características de la actividad del área subtalámica cambian cuando (o idealmente, un poco antes) aparecen los síntomas clínicos. Esta tesis incluye cuatro trabajos publicados cuyo objetivo es lograr un sistema closed-loop DBS con el mayor nivel de precisión posible. Para ello, se exploran métodos de diferentes áreas, desde teoría del caos hasta diferentes métodos de machine learning, logrando una precisión del 100% en el último trabajo presentado.